Beta Laktam Alerjileri
Belirtisi: aşırı duyarlılık, deri döküntüleri, ateş, düşük tansiyon, astım
Spitall Taxonomy Id: 35004
Tanım:
Beta-laktam antibiyotikler diğer antibiyotiklerden daha az ters reaksiyonlara neden olurken daha fazla alerjik reaksiyonlara neden olmaktadırlar. Beta-laktam antibiyotiklere bağlı alerjik reaksiyonların görülme sıklığı bazı yayınlarda %1-10, bazı yayınlarda da % 4-8 arasında değişmektedir. En sık rastlanan bulgu makulopapuler döküntü ve ürtikerdir. Anaflaksi nadir görülmektedir. Ancak ilaçlara bağlı gelişen anaflaksinin yaklaşık olarak % 75’i beta-laktam antibiyotiklerine bağlı gelişmektedir. Yapılan bir araştırmada proflaksi amacı ile benzatin penisilin uygulanan 1740 hastanın 3.4 yıl boyunca süren uygulama sonucu alerjik reaksiyon 10.000 enjeksiyondan 1.23’ünde gelişirken, 12 yaşın altındaki hiçbir hastada anaflaksi bildirilmemiştir. Fatal anaflaksi gelişme riski ise 32000 enjeksiyondan birinde görülmüştür.
A.B.D’de her yıl penisilin uygulanan 400-800 hasta fatal anaflaktik reaksiyon ile ölmektedir. Bu hastaların yarısında indikasyonu olmadığı halde antibiyotik önerilmiştir. Penisilinle bağlı anaflaksi çocuklarda erişkinlere göre daha nadir görülür. Bu daha çok tekrarlayan uygulamalar sonucu duyarlanmanın artmasına bağlanmaktadır.
İngiltere’de yapılan bir araştırmada 271 penisillin uygulanan hastanın 21’inde ilaç ters reaksiyonu ortaya çıkmıştır. Lokalize kaşıntısız raş 8 hastada, kusma ve/veya bulantısız solunum güçlüğü olmadan kaşıntılı raş 8 hastada, niteliği tam olarak anlaşılmayan klinik bulgular 6 hastada, dispne ile giden jeneralise raş 3 hastada, göğüs ağrısı ile giden kaşıntılı raş 3 hastada ortaya çıkmıştır.
Başta amoksillin olmak üzere aminopenisillinleri alan hastalarda kaşıntısız makulopapüler döküntü sıklıkla görülmektedir. Bir haftayı aşan sürede amoksillin alan hastalarda döküntü çıkma oranı % 5-10 arasındadır. Eğer hasta enfeksiyöz mononükleozis ise bu oran % 70-100’e çıkar.
Bir diğer grup beta-laktam antibiyotikler olan sefalosefalosporinlere karşı, özellikle 2. ve 3.kuşak sefalosporinlere karşı şiddetli ve fatal alerjik reaksiyon çıkma ihtimali oldukça düşüktür. En sık ortaya çıkan alerjik deri döküntüleridir. (2. ve 3.kuşak sefalosporinlerde % 1-3 oranında görülür).
Risk faktörleri
Beta-laktam antibiyotik alerjilerine karşı hangi hastaların daha eğilimli olduğu konusunda hem halk, hem de tıp çevrelerinde yanlış kanılar vardır. Risk faktörleri aşağıda sıralanmıştır:
a) Hastanın yaşı: Beta-laktam antibiyotiklere karşı en fazla risk taşıyan yaş grubu 20-50 yaşları arasındadır. Çocuklarda bu antibiyotiklere karşı alerji gelişme riski düşüktür. 50 yaşından sonra da bu risk azalmaktadır.
b) Önceden yapılan penisilin uygulanması
c) Önceden hastanın çeşitli yollardan penisilin uygulanması
Duyarlılığın gelişmesine neden olduğu, uygulamanın sık yapılması duyarlılığın gelişme olasılığını artırdığı için risk faktörüdür. Daha önceden penisilin uygulaması yapılmamış hastalarda ilk uygulamada çok nadir de olsa alerjik reaksiyon gelişebilir. Bu durum daha önce penisilin uygulanmış hayvan yenilmesi, penisilin ile bulaşmış tıbbi aletlerin kullanımı, sağlık personelinin topikal teması veya inhalasyonu sonucu duyarlanmanın gelişmiş olmasına bağlı olabilir.
d) Cinsiyet, ırk, HLA doku grupları: Betalaktam antibiyotik alerjisinin gelişmesinde bir risk faktörü değillerdir. Ancak Romano ve arkadaşlarının yaptığı bir araştırmada HLA-A2 (% 50) ve HLA-DRW5 (% 83,3) doku grubu taşıyanlarda aminopenisilinlere karşı gecikmiş tip duyarlılığın daha fazla olduğu bulunmuştur.
e) Atopi: Penisilin allerjisinde atopi bir risk faktörü değildir. Ancak penisilin allerjisi gelişen atopik hastalarda allerjik reaksiyonlar daha şiddetli oluşmaktadır.
f) Parenteral uygulama: Penisiline karşı allerjik reaksiyonlar penisilin hangi yoldan verilirse verilsin ortaya çıkabilir. Ancak parenteral yoldan penisilin verildiği zaman klinik tablo çok daha şiddetlidir ve fatal sonuçlanan anaflaksilerin büyük kısmı parenteral penisilin uygulanan hastalarda görülür. Oral uygulama ile anaflaksi çok az vakada bildirilmiştir.
Klinik tablo
Ani reaksiyonlar: Penisilin uygulamasından sonra bir saat içinde gelişirler. Anaflaksi, hipotansiyon, laringiyal ödem ve hışıltı başlıca bulgulardır. Genellikle ne kadar erken gelişirlerse o kadar fatal seyrederler. Ürtiker en sık gelişen klinik belirtidir. Hayatı tehdit eden hipotansiyonla giden ve asfiksiye neden olan laringiyal ödemle giden anaflaksi tablosu gelişebilir. Ayrıca astım, rinit gibi klinik tablolar ayrı ayrı veya beraber ortaya çıkabilir. Ani tip reaksiyonlar penisilinin minor determinant antijenlerine karşı gelişen IgE antikorları aracılığı ile gelişen tip I reaksiyonlardır. Hasta mutlaka daha önce duyarlı hale gelmiştir.
Hızlanmış reaksiyonlar: Penisilin ve türevlerinin uygulanmasından sonra 1-72. saatler arasında gelişen reaksiyonlardır. Ani tip reaksiyonlar gibi hasta önceden duyarlanmıştır. Ancak bu duyarlanma daha çok penisilinin major haptenik determinant determinant antijenlerine (penisiloil) karşıdır. Genellikle ürtiker ve anjioödem şeklinde belirtiler ortaya çıkar. Hayatı tehdit eden laringial ödem ve hipotansiyon gibi belirtiler son derece nadirdir.
Geç reaksiyonlar: Penisilin uygulamasından 72 saat sonra ortaya çıkan belirtilerdir. En sık ortaya çıkan belirti tedavi sırasında % 1-3 oranında görülen, gövde ve ekstremitelerin proksimalini tutan deri döküntüsüdür. Birkaç hafta içinde deskuamasyonla kaybolur. Bu hastaların % 25’inde major determinanta özgül IgM tesbit edilmesine rağmen döküntünün immunolojik olarak nasıl olduğu belli değildir. Nadiren IgE aracılıklı ürtiker gelişebilir. Ayrıca çok daha nadir olarak eksfoliatif dermatit, toksik epidermal nekrolizis ve eritema multiforme gibi ciddi deri bulguları ortaya çıkabilir.
Geç belirtiler arasında deri döküntülerinden sonra en sık görülen belirti ilaç ateşidir. Ayrıca serum hastalığı benzeri reaksiyon, hemolitik anemi, trombositopeni , lökopeni, interstisiyel nefrit ve hipersensivite vasküliti gibi klinik belirtiler ortaya çıkabilir.
Penisiline bağlı serum hastalığı benzeri reaksiyon penisilin uygulamasından 1-3 hafta sonra ortaya çıkar. Ateş, proteinüri ve/veya ödem, atralji, ürtiker ve makulopapüler döküntü gibi klinik belirtiler ile karakterizedir. Periartiküler ödem ve eritem gelişir. Hastalarda başta penisiloat kökenli hapten-protein konjugatı olmak üzere minor determinantlara karşı duyarlılık gelişebilir. Vakaların büyük bir kısmı kendiliğinden düzelebilir. Penisilin G ile lenfosit stimulasyonu testi pozitiftir.
Yukarıdaki belirtilerin hepsi beta-laktam antibiyotikleri ile yani penisilinler ve sefalosporinler ile gelişebilir. Ancak her birinin kendine özgü özellikleri olan allerjik reaksiyonlar oluşturabilirler.
Yeni beta-laktam antibiyotiklerden bir monobaktam olan aztreonam, penisilin ile hemen hiç çapraz duyarlılığı olmadığı için IgE aracılıklı penisilin duyarlılığı olan hastalar rahatlıkla verilebilir. Buna karşılık bir karbapenem olan imipenem ile penisilin arasında belirgin olarak çapraz duyarlılık bulunduğu için penisiline karşı ani veya hızlanmış reaksiyonu (IgE aracılıklı) olan hastalara imipenem verilmemelidir.
Makulopapuler raş ampisilin tedavisinde daha sık, % 3-8 oranında görülürken, diğer penisilinlerle % 2 oranında görülür. Ayrıca bu oran ampisilin alıp, enfeksiyöz mononükleozis, hiperürisemi, kronik lenfositik lösemi olan ve allopurinol alan hastalarda bu oran daha da yüksektir. Bu döküntüyü diğer nedenlerle oluşabilecek döküntülerden ayırt edebilecek bir yöntem yoktur.
Patogenez
Penisilinin kendisi immunolojik reaksiyon başlatamayacak kadar düşük molekül ağırlığına (<400 Da) sahiptir. Allerjenik olabilmesi için kendisinin veya türevlerinin vücut proteinleri ile kovalen bağlar oluşturması, yani hapten olması gereklidir. Hapten özelliği penisilinin kendisinde olduğu gibi bütün beta-laktam antibiyotiklerde de vardır.
Penisilin hapten olabilecek, yani vücut proteinlerine bağlandığı zaman onlara antijenik özellik kazandıracak birçok metabolite dönebilir. Ancak penisilinin % 90’nından fazlası penisiloile döner. Tip I reaksiyonlarının % 75’inden fazlası, Tip II, III ve IV reaksiyonları bu determinanta bağlı geliştiği için major determinant adı verilir. Penisiloilin polilizin ile birleştirilmesi ile deri testlerinde kullanılan penisiloil polilizin (PPL) elde edilir. Major determinanta karşı oluşan IgE aracılıklı immun reaksiyonlar yaşamı tehdit edici anaflaktik klinik tablolara neden olmazlar.
Penisilinin küçük bir kısmı, % 10’nundan azı diğer yollardan metabolitler oluştururlar. Bunlar penisilenik asit, peniloat , benzil penisilinin kendisi ve başka metabolitleridir. Bütün bunlara minor determinantlar denir ve fatal anaflaksiden bunlar sorumludur.
Penisilin alan herkeste immun cevap oluşur. Uygulamadan sonra bakıldığında herkeste düşük düzeyde serumda major determinanta karşı IgM, IgG ve çok az miktarda IgE saptanabilir.
Ani tip, yani penisilin uygulamasından sonra ilk 1 saat içinde gelişen allerjik reaksiyonlara minor determinantlara özgül IgE antikorları neden olur. Major determinanta özgül IgE daha sık oluşmasına rağmen, ani tip reaksiyonun nadiren oluşması bu determinantın blokör tip antikorlar da oluşturmasına bağlanmaktadır. Ayrıca minor detarminatlara özgül IgE antikorların mast ve bazofil hücrelerine daha fazla affinitesi olduğu bilinmektedir.
Hızlanmış reaksiyonlardan, yani penisilin uygulanmasından sonra 1-72. saatler arasında gelişen reaksiyonlardan büyük ölçüde major determinanta özgül IgE antikorları sorumludur. Bu antikorların oluşturduğu reaksiyonlar daha sonra oluşan ve major determinanta özgül, blokör tipte IgG antikorları tarafından engellenmektedir. Hızlanmış reaksiyonlarda oluşan ürtikerlerin tedaviye devam edilmesi ile kaybolması bu şekilde açıklanmaktadır.
Buraya kadar anlattığımız IgE aracılıklı allerjik reaksiyonların yanında son zamanlarda ilaca özgül T hücre reaksiyonlarının da ciddi allerjik reaksiyonlara yol açtığı bulunmuştur. Deneysel ve in vivo çalışmalar T hücre özgüllüğünün penisilinin ana omurgası kadar, yan zincirlerine karşı da olabilmektedir. Antijenik özgüllüğü penisilinin bağlandığı proteinlerin yapısından çok haptenik determinant kazandırmaktadır. Sonuç olarak penisilinlerin in vitro olarak Tho/Th1 fenotiplerini modüle edebileceği gösterilmiştir. Bu da penisilin ve türevlerinin tanı ve tedavisinde yeni yaklaşımların yapılacağını göstermektedir.
Deri testleri
Ani ve hızlanmış tip penisilin alerjilerine tanı koymada deri testleri oldukça kıymetli bir yöntemdir. Ancak hangi hastalara penisilin deri testi yapılacağı tartışmalıdır. Genel olarak kabul edilen düşünce daha önceden şüpheli penisilin alerjisi tarif eden ve penisilin uygulaması mutlaka gereken hastalara deri testlerinin uygulanmasıdır. Bu testler penisilin alerjisi olmayan kişilerin de % 2-7’sinde pozitiftir. Deri testlerinin kendileri de fatal anaflaktik reaksiyonlara yol açabileceğinden mutlaka testler hastane ortamında yapılmalı ve gerekli tedbirler alınmalıdır.
Deri testi için antihistaminiklerin önceden kesilmesi gerekir. Örneğin astemizolde bu süre 4-5 haftayı bulur. Bu nedenle deri testleri ile birlikte negatif kontrol (serum fizyolojik) testinin yanında histamin solüsyonu (% 0,01 veya 0,275 mg/ml) da uygulanmalıdır. Histamin testine cevap vermeyen hastalar antihistaminik yönünden tekrar sorgulanmalıdır.
Test solüsyonları
1-Penisiloil-polilizin (PPL) solüsyonu
Major determinanta karşı oluşan alerjik reaksiyonların saptanmasında kullanılır. A.B.Devletlerinde prepen, Avrupa ‘da allergopen adında preparatları vardır. 10-6 M konsantrasyonda epidermal (prik) testinde kullanılır.
2-Penisilin G solüsyonu
10.0 U/ml konsantrasyonda kullanılır.
3-Minor determinant karışımı
Halen ülkemizde hazır preparatı yoktur. Avrupa’da allergopen adında preparatı vardır. Bazı merkezlerde penisilin G’nin alkali ortamda 2-3 gün bekletilmesi ile elde edilen solüsyon, minor determinant olarak kullanılmaktadır. Ancak bu solüsyonlarda çok az oranda penisiloat ve peniloat içermesi nedeni ile ticari preparatların kullanılması önerilmektedir. 8000 U/ml uygulanır.
4-Amoksilin solüsyonu
20 mgr/ml önce epidermal, sonra intradermal uygulanır.
5-Aztreonam solüsyonu
2 mgr/ml intradermal uygulanır.
6-Histamin solüsyonu
% 0,01 veya 0,275 mgr/ml uygulanır.
7-Negatif kontrol solüsyonu (serum fizyolojik)
Daha önceden anaflaksi öyküsü varsa solüsyonlar 100 misli sulandırılmalı, testler sıra ile 1/100, 1/1’lik solüsyonlarla yapılmalıdır.
Testlerin yapılışı
1-Epidermal (prik) test
Solüsyonlardan bir damla ön kolun volar yüzüne damlatılır ve lanset ucu solüsyonun içinden hafifçe epidermise takılarak, epidermis kaldırılarak delinir ve 15 dakika beklenir. Üç mm’nin üstünde, etrafı eritemli endurasyon pozitif kabul edilir. Endurasyon negatif kontrol ile aynı büyüklükte ise test tekrarlanmalıdır.
2-İntradermal test
Kolun dış kısmına 0,02 ml intradermal uygulanır ve 15 dakika beklenir. Üç mm’den büyük endurasyon pozitif kabul edilir.
PPL ve MDM solüsyonları ile deri testi negatif çıkan hastalarda penisilin uygulandığı zaman fatal anaflaksi çıkma olasılığı hemen yok iken, hızlanmış ürtikerial reaksiyonlar % 1, diğer hafif reaksiyonlar % 3’ün altında görülür. Tersine bu testlerin pozitif çıktığı hastalarda daha önce penisilin allerji öyküsü yoksa allerjik reaksiyon çıkma olasılığı % 10, varsa % 50-70 arasında değişir.
Serum özgül IgE düzeyleri
Deri testleri serum özgül IgE düzeylerini ölçmekten daha güvenilir bu yöntem pek çekici değildir. Major determinant, penisilin G, amoksilin ve ampisiline karşı oluşan özgül IgE düzeylerini ölçmek için yöntemler geliştirilmiştir.
Beta-laktam antibiyotikler arasındaki çapraz duyarlılık
Beta-laktam grubu antibiyotiklerden olan penisilinler ve sefalosporinler arasında çapraz duyarlılık gelişebileceği uzun yıllardır söylenmektedir. Önceleri yapılan yayınlarda çapraz duyarlılık oranı % 5-16 arasında değişir iken, günümüzde pratik uygulamalarda bu oranın bu kadar yüksek olmadığı gözlenmektedir.
Penisillin alerji öyküsü olan hastalarda tedavide sefalosporin seçimi reaksiyonun IgE aracılıklı olup olmadığına göre değişir. Öykü belirgin değilse ve reaksiyon IgE aracılıklı olana uyuyorsa deri testi yapılır. Bir çalışmada bu tür hastalarda deri testi üçte bir oranında pozitif bulunmuştur. Test pozitif , sefalosporin gerekli görüldü ise seçilen sefalosporin ile desensitizasyon yapılır. Bir diğer yol seçilen sefalosporin ile dereceli provokasyon yapılır. Öyküde IgE aracılıklı reaksiyon tanımlanmıyorsa deri testi yapılmadan dereceli provokasyon testi yapılabilir.
Penisilinden ayrı olarak izole amoksilin alerjisi tanımlanmıştır. İzole amoksilin alerjisi denilebilmesi için amoksilin ile yapılan deri testinin ve/veya provokasyon testinin pozitif çıkması; benzil penisiloil polilizin (PPL) ve minor determinant determinant karışımı (MDM) ile yapılan deri testlerinin negatif olması ve hastanın benzil penisilini tolare edebilmesi gerekir.
Penisilin ve türevleri ile monobaktamlar arasında çapraz duyarlılık çok azdır. Aztreonam bu nedenle penisilin allerjisi olan hastalarda rahatlıkla kullanılabilir. Buna karşılık bir karbapenem olan imipenem ile penisilinin minor determinantları arasında oldukça sık çapraz duyarlılık vardır ve penisilin ile yapılan deri testleri pozitif olan hastalara verilmemelidir.
Tedavi
Penisilin allerji öyküsü olan hastaların takibinde şu sıra izlenmelidir:
1- Aynı etkiyi sağlayacaksa beta-laktam antibiyotik olmayan bir antibiyotik ile tedavi uygulanmalıdır.
2- Aynı etkiyi beta-laktam olmayan başka antibiyotik sağlayamıyorsa, çapraz duyarlılık olasılığı akılda tutularak bir başka beta-laktam antibiyotiğe başlanır. Ancak başlanmadan önce uygulanacak antibiyotiklerle deri testleri yapılır. Deri testi negatif ise test dozu uygulanır. Bu doz beta-laktam antibiyotikleri için 15 dakikada bir, intravenöz olarak 0,005 mg, 0,01 mg, 0,10 mg, 0,50 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg ve daha tam dozdur. Deri testi pozitif ise desensitizasyon düşünülmelidir.
3- Penisilinden başka bir antibiyotik aynı etkiyi yapmayacaksa daha önce yapılan deri testleri yapılır. Negatif sonuç alınmışsa çıkabilecek fatal anaflaktik reaksiyonlar için gerekli tedbirler alındıktan sonra test dozu ile 15 dakikada bir sıra ile 50, 100, 500, 5000,10.000, 50.000 ve 100.000 unite intravenöz uygulama yapıldıktan sonra tam doz uygulamaya geçilir.
Hastaya mutlaka penisilin ve türevleri verilecekse ve alternatif antibiyotikler yeterli etkinlikte değilseler veya ters etkileri ortaya çıkıyorsa desensitizasyon uygulanabilir. Desensitizayon oral veya parenteral yolla yapılabilir. Desensitizayon için çeşitli protokoller geliştirilmiştir, ancak prensipte hepsi aynıdır. Hastanın duyarlı olduğu antibiyotik 15 dakikada bir artan dozlarda verilir.
Desensitizasyon sırasında her an fatal anaflaksi tablosu ortaya çıkabileceği için acil müdahalede kullanılacak araç-gereç hastanın yanında hazır bulundurulmalıdır.
Tags: aşırı duyarlılık, astım, Ateş, deri döküntüleri, düşük tansiyon, Spitall Taxonomy Id: 35004
